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丙型肝炎治疗的现状与未来

发表时间: 2015-03-14 00:00:00

在过去的几年里,丙型肝炎抗病毒治疗的进展速度非常惊人,从聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)+利巴韦林(RBV) (PEG-IFN/RBV)方案发展为干扰素为基础的方案联合即直接抗病毒药物+ PEG-IFN/RBV,最终演化为不含干扰素的直接抗病毒药物的组合。尤其是最近的发展,治疗方案的疗程越来越短,也越来越安全、有效,而且适应症也很广泛。   然而,研究仍在继续,新的抗病毒药物仍在研制当中。当所有的新的方案都使90%以上的患者达到了持续病毒学缓解的时候,药理学和临床研究应该去探索未解决的领域,例如次优等的持续病毒学缓解的病例,或者去增加其有效性,而不是去研制一些新的“仿制”药物。应该优先去解决的问题包括:    提高不含干扰素的方案在3型丙型肝炎病毒(HCV-3)感染的患者中的疗效。   识别代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化患者治疗的适应症。   确定对无干扰素方案治疗不敏感的患者的标准化和个性化的替代方案。最后,因为资金紧缺,无干扰素方案的高成本使其不能普遍应用到慢性丙型肝炎患者中,也不能进入国家医疗保险的覆盖范围。因此,必须努力在临床实践中记录成本效益,研制出能够负担的起的、不含干扰素的治疗方案。   估计全球丙型肝炎病毒感染的患病率为2.2%,相当于全世界大约有130,000,000位丙型肝炎病毒感染的患者。丙型肝炎病毒是导致肝硬化、肝细胞癌和肝移植的慢性肝病的主要原因。此外,最近的数据也提示,丙型肝炎病毒感染会增加心血管疾病的发病率和死亡率。   持续病毒学缓解是慢性丙型肝炎病毒感染的患者治疗中的重要替代标志物,因为病毒的根除不仅可以防止慢性丙型肝炎所致的肝硬化的发生,还可以防止代偿期肝硬化患者并发症的发生。此外,就像乙肝肝硬化一样,持续病毒学缓解会通过代偿肝病或影响肝移植后丙型肝炎肝硬化和肝衰竭的复发来改善打算或不打算进行肝移植的失代偿期肝硬化患者的预后。   多亏了对丙型肝炎病毒复制的生物学特点理解的加深和阻滞病毒复制重要过程的蛋白质的发现,在过去的几年里,慢性丙型肝炎患者的抗病毒治疗发展很快。1型丙型肝炎病毒感染患者的聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN) +利巴韦林双重治疗被PEG-IFN+一代蛋白酶抑制剂博赛泼维(BOC)或特拉匹韦(TVR)的三重治疗所代替。最近后几种方案又被simeprevir(SIM)或sofosbuvir (SOF)方案所代替。后两种方案联合PEG-IFN/RBV可以使持续病毒学缓解率从30%升高到92%,同时也缩短了治疗的持续时间,减少了不良反应。   2型和3型丙型肝炎病毒感染的患者中,2型丙型肝炎病毒感染患者的PEG-IFN/RBV方案被SOF+利巴韦林方案所代替,持续病毒学缓解率升高到了90%;而3型丙型肝炎病毒感染患者的PEG-IFN/RBV方案被SOF+利巴韦林方案或SOF+ PEG-IFN/RBV方案所代替,这一方案中增加PEG-IFN会提高持续病毒学缓解率。最后,小样本的4型丙型肝炎病毒感染患者的数据显示,与双重治疗相比,以SOF或SIM为基础的三重治疗方案所取得的持续病毒学缓解率与1型丙型肝炎病毒感染患者相似。   目前,在欧洲注册的药物包括SIM、SOF和Daclatasvir (DAC)。应用这些药物与PEG-IFN/RBV联合治疗1型和4型丙型肝炎病毒感染的患者,可以使持续病毒学缓解率达到上述水平。在小样本的患者中进行的初步试验研究了非适应症的联合方案(SOF/SIM或SOF/DAC或DAC/SIM)±RBV的持续病毒学缓解率,或者联合RBV在2型和3型丙型肝炎病毒感染的患者中的持续病毒学缓解率(仅对于SOF而言)。   最近的临床试验显示,全口服的不含干扰素的方案,联合不同的直接抗病毒药物——SOF/Ledipasvir(LED)和Paritaprevir(PAR)/Dasabuvir(DAS)/Ombitasvir(OMB)可以使持续病毒学缓解率达到90%-100%,不受肝损伤的严重程度、以前对双重治疗或一代蛋白酶抑制剂治疗的敏感性的影响,而且没有明显的不良反应。这些联合方案将于2015年的早期在欧洲注册使用,SOF/LED方案的特点是疗程短(8-12周)、仅口服几片药丸、对全部基因型的丙型肝炎病毒感染都有效。而AbbVie联合方案仅对1型丙型肝炎病毒感染有效(或许对4型丙型肝炎病毒感染也有效)。   抗丙型肝炎治疗发展的下一步当中,有望在2015年晚期或2016年早期出现对所有基因型的丙型肝炎病毒感染有效的、疗程非常短的(4-8周)、单个药丸的方案,例如Grazoprevir/MK8742方案,SOF/GS5816方案和BMS791325/DAC/Asunaprevir方案。   这些进展明显导致了干扰素为基础的方案的改革。持续病毒学缓解率达到90%以上、耐受性非常好的、不含干扰素的方案成为了丙型肝炎病毒相关性肝病治疗中的新的挑战,为未治疗的患者的耐受性、安全性和治疗结果开辟出了新的领域,例如那些失代偿期肝硬化打算或不打算进行肝移植的患者。因此,主要问题是:未来研究的发展是否应该集中在新的抗病毒方案或者临床发展中未解决的领域上。   我们感觉目前可用的或即将可用的药物一般非常有效,即使某些问题需要做进一步研究:(i) 体力状态未达到最佳的3型丙型肝炎病毒感染的患者; (ii) 代偿期或失代偿期肝硬化的治疗 (iii) 对不含干扰素的方案治疗不敏感的患者的替代治疗方案; (iv)药物的费用。   编译自:Current and Future HCV Therapy.Medscape,2015.


 

 

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